基于肠促胰素的摄入量控制：未来 50 年的发展

肠亦同皮质醇以次（Incretin）是一类在食可作摄取可作质冲动下，由肾脏内新陈代谢肝细胞催化新陈代谢的甲状腺激以次，可通过增进β肝细胞的皮质醇岛以次新陈代谢、抑制α肝细胞不适当的皮质醇升糖以次新陈代谢、迟滞消化道排空及抑制味觉等多个除此以外作准备机体低血糖稳态抑制。

在无论如何的十年里头，基于肠亦同皮质醇以次的疗程用毒药，除此以外皮质醇高低血糖以次样小分子 1（GLP-1）小分子胺类和二小分子基小分子酶（DPP-4）用毒药，大为减小了对 2 HG高血压的结构上行政。现阶段的疗程选择除此以外长效 GLP-1 小分子胺类、GLP-1 抗病毒和典范皮质醇岛以次以浮动比赴援一组的混杂口服以及皮下植入的可长年十二指肠 GLP-1 小分子胺类的微HG渗透涡轮机。

预见，本品或排出 GLP-1 抗病毒有有可能视为现实。此外，本品亦同 GLP-1 新陈代谢剂如通过 G 亚基衍生可作小分子、核法尼醇 X 小分子（FXR）以及 G 亚基衍生可作胆汁酸诱导小分子（TGR5）现阶段仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它呼吸道甲状腺激以次如 YY 小分子、皮质醇高低血糖以次、消化道泌以次、依赖性亦同皮质醇岛以次（GIP）、肠亦同皮质醇酶小分子、皮质醇泌以次，血管活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶诱导小分子（PACAP）的结合有可能减小 GLP-1 减低低血糖和身型的畸变。基于肠亦同皮质醇以次疗程在其它应用的运用也受到越来越多的关注，如 1 HG高血压、糖代谢异常、高血压、多囊卵巢综合征、非酒精性碳水化合物性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水化合物腹水（NASH）、甚至脑退行性炎症等层面。

因此，在预见几年基于肠亦同皮质醇以次的疗程有可能相当涵盖 2 HG高血压。这篇文章是 Diabetologia 年末刊「预见 50 年」举办活动卫报系列中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 年末刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同皮质醇以次疗程的「之前世和今生」

基于肠亦同皮质醇以次疗程的的发展是降糖新用毒药典范研究成果十分成功且较强民族特色的比如说。在人体内研究成果中都注意到，本品和口服后皮质醇岛以次新陈代谢的减小量大为不同，随后注意到这一反常的情况是肠亦同皮质醇以次 GIP 和 GLP-1 的关键作用。研究成果者催化和氢化了这些小分子甲状腺激以次并通过口服至 2 HG高血压病患，由此注意到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 用毒药被确认为提高可抑制 GLP-1 的合理除此以外。

从之前，有大为不同类HG的 DPP-4 用毒药可以适用，尽管其骨架和毒药代力学大为差别，但这些阴离子的毒药效学特点和临床研究大体上相同。各种 GLP-1 抗病毒已运用于大为不同的延长种系统（如交换、葡萄糖侧链、共价衍生可作大分子以及氢化基于微球的缓效口服）。

并不一定，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要操控餐后低血糖）和长效（24 星期具备活性、主要操控空腹低血糖及减少餐后低血糖波动）两种口服。大为不同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 用毒药的特点使得基于肠亦同皮质醇岛以次的疗程更是为个性化。

基于肠亦同皮质醇以次疗程的期望：现阶段必须见到的

GLP-1 小分子胺类应用除此以外的的发展主要分散都在长效口服（即每周或更是短短时间切除一次）和更是加便利的给毒药的系统及切除笔通讯设备。现阶段，各种一周一次 GLP-1 小分子胺类从仍未被引入或处于临床研究试验中阶段。鉴于其疗程阳台狭窄，判别为降糖效果和消化道肾脏不良反应间的平衡，相比于现阶段的阴离子，预见的长效 GLP-1 小分子胺类大幅度提高治果而不良反应减少显然不太有可能。

其它除此以外皮下植入的微HG渗透涡轮机，必须连续 6 个年末或更是短短时间释放阿尔弗雷德那小分子。另外，有些国家所有 GLP-1 抗病毒和典范皮质醇岛以次以浮动比赴援混杂的一组剂。这种混杂口服与个别阴离子相比于竞争者在于结构上上能更是好地操控高血压血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 小分子胺类单毒药疗程头痛不良反应显现显现出赴援更是低。

与开发长效阴离子/口服的的近期相比应，大幅度探讨其疗程商业价值甚至短效 GLP-1 抗病毒对于操控餐后低血糖也将视为近期。预见阴离子的半衰期较短效口服更是短大部分 1 ~2 h，这些阴离子有可能作为长效 GLP-1 小分子胺类或抗病毒对典范皮质醇岛以次疗程的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个弱点是头痛和痉挛的显现显现出赴援更是高。现阶段，一周一次的本品 DPP-4 用毒药也悄悄研究成果中都。

基于肠亦同皮质醇以次疗程的期望：现阶段还仍未见到的

给毒药的新除此以外

口服 GLP-1 必须仅仅使低血糖恢复正常，且 GLP-1 抗病毒较强较强的降低血糖畸变，但皮射仍很难使许多病患低血糖恢复正常。经过DPP-4 用毒药疗程，HbA1c

其它给毒药分析方法除此以外：排出口服，但肺中都 GLP-1 的连续性增殖畸变有可能限制这种分析方法；口腔或腹腔给毒药，无论如何从仍未大为探讨，但不太有可能在临床研究实践中都运用；GLP-1 直接转至人体内脑脊液（如腹腔或口服）的给毒药除此以外在预见有可能必需大幅度探讨。

增强可抑制 GLP-1 新陈代谢是预见许多人探讨的战略。现阶段针对肾脏 L 肝细胞 G 亚基衍生可作小分子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略理论上必须操控低血糖，但操控低血糖合理的阴离子可靠度差。其它选择除此以外摄取预负荷，主要是亚基质成分。事实上，失眠开刀后可抑制 GLP-1 含量减小了约 5 – 10 倍，这强烈全力支持冲动可抑制 GLP-1 新陈代谢的理论依据，但是现阶段还仍未注意到难得的冲动 L 肝细胞新陈代谢 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在预见 50 年，基因疗程有可能超出一个普遍的临床研究运用水平。通过基因疗程技术，皮质醇高低血糖以次原通过基因疗程技术（如并用腺病毒）转移到其它类HG的肝细胞有可能会加剧可抑制 GLP-1 新陈代谢增高。

GIP 小分子胺类和低血糖

由于其必须增强餐后冲动皮质醇岛以次新陈代谢的生理关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖用毒药。然而，大为不同于 GLP-1，GIP 在 2 HG高血压病患中都亦同皮质醇岛以次新陈代谢关键作用相当显着，甚至有报导 GIP 必须减小皮质醇高低血糖以次水平。在高低血糖动可作模HG中都，化学修饰的 GIP 抗病毒较强一定的降低血糖畸变，但并无法在 2 HG高血压病患中都顺利完成试验。

同时，在啮齿类动可作模HG中都，GIP 低血糖必须大为减小皮质醇岛感性阻拦高血压的发展，但同样地，这类化可作也早已在高血压或高血压病患中都顺利完成试验。鉴于 GIP 在增进皮质醇岛以次新陈代谢和碳水化合物沉积层面不存在之外意味著的畸变，我们很难肯定 GIP 小分子胺类或低血糖能发挥疗程关键作用。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类甲状腺激以次也有降糖关键作用。在动可作模HG中都，诱导皮质醇高低血糖以次小分子必须大为减小高血压和皮质醇岛以次抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高低血糖以次在 2 HG高血压和高血压病患中都的临床研究疗程中都显然并无法展示出显现出所需的证据，但在刚刚的短期内这些甲状腺激以次与 GLP-1 联用有可能视为一种属于自己疗程战略。通过产生混杂小分子，各种小分子可以一氧化氮诱导或阻断。如消化道泌酸抑制以次不大部分能诱导 GLP-1 也能诱导皮质醇高低血糖以次小分子。混杂小分子的催化使用毒药对大为不同小分子的张力给定。

三重胺类可关键作用于 GLP-1、GIP 和皮质醇高低血糖以次小分子。理论上来说，联合小分子的关键作用确实不错，然而，由于有机体甲状腺激以次关键作用的复杂性以及每种小分子不良反应的振荡，优化混杂小分子骨架使身型和低血糖操控超出最佳效果仍较强一定的同样。另外的一个同样是临床研究之前研究成果向临床研究研究成果的过渡，由于不存在类群的差别，在人体内中都必需优化与大为不同小分子张力间的平衡以超出最佳效果。

来自肾脏的其它用毒药疗程途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的较强肠亦同皮质醇以次关键作用的甲状腺激以次，其它肾脏相关联的可作质也作准备了糖和能量稳态抑制，从而视为预见的疗程途径。如相关联于 L 肝细胞的甲状腺激以次小分子 YY（PYY）较强较强的抑制味觉的畸变，有可能为疗程高血压和 2 HG高血压提供者另外的除此以外。意味著，由消化道ε肝细胞新陈代谢的生长以次，必须增进营养不良。

因此，拮抗生长以次的关键作用有可能视为减低身型的合理战略。其他呼吸道甲状腺激以次，如消化道泌以次、皮质醇泌以次、胆囊收缩以次、血管活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶诱导小分子在生理含量下可以冲动皮质醇岛以次新陈代谢。因此，理论上这些甲状腺激以次可以用于 2 HG高血压的疗程。

除此以外有研究成果声称，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量减小和低血糖大为减小有关，有可能是通过抑制肾脏内新陈代谢 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 许多人注意。因此，这些小分子也有可能视为通过减小 GLP-1 的新陈代谢超出疗程借以的潜在途径。就此，越来越多的证据声称肾脏菌类的意味著必须影响皮质醇岛感性和代谢。因此，抑制肾脏细菌的一组也有可能视为预见 2 HG高血压的疗程战略。

从失眠开刀疗程经验中都注意到的用毒药疗程战略

有大量 2 HG高血压病患通过外科开刀使高血压缓解，因此，有医生提显现出外科开刀可以作为 2 HG高血压病患甚至一些神经质高血压病患的稳固的疗程战略。但毕竟介入疗程裹开刀期的死亡赴援几率、释放显现出来不良及其它肝硬化，我们相当认为在预见 50 年失眠开刀将继续的发展视为一种普遍运用疗程大分析方法。然而，现阶段的失眠开刀必须导师以后的研究成果，即粘贴术后体内的的甲状腺激以次振荡情况的用毒药疗程战略。

到现阶段为止，研究成果着重在于肠亦同皮质醇以次 GIP 和 GLP-1。探讨失眠开刀后高血压缓解的机制有可能最大限度已确定其它潜在的极端疗程战略的因以次。这些机制除此以外呼吸道甲状腺激以次新陈代谢的意味著、消化道肾脏释放显现出来和胆汁酸新陈代谢以及肾脏菌类的振荡。此外，肾脏新陈代谢的抑制，如成母肝细胞生长因子 19 和 21，有可能抑制失眠开刀后低血糖的大为减小。适用毒药理学分析方法寻觅开刀加剧其它因子的振荡有可能会大幅度努力大为减小低血糖和身型。

基于肠亦同皮质醇以次疗程的安全问题

关于诱导心动过速（大部分 GLP-1 小分子胺类）的长年可靠度，发生皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、乳癌、复发、胆囊炎和脊柱衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在几率已为刊文。然而，在这层面数据就此仍揭示显现出良好的几率现金流比。

基于肠亦同皮质醇以次疗程的预见止痛

现阶段，基于肠亦同皮质醇以次的疗程主要涵盖 2 HG高血压，但各种研究成果从仍未揭示显现出这些用毒药在其它止痛层面有更是为开阔的期望。基于肠亦同皮质醇以次疗程预见的一个确切止痛为糖耐量破损（IGT）或空腹低血糖破损（IFG）。已为刊文对于高血压和糖代谢破损的许多人，GLP-1 小分子胺类必须防治高血压的发生，疗程短时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中提醒 DPP-4 用毒药对糖代谢紊乱的有机体有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并无法当今为真正的哮喘，因而也无法这两项的用毒药疗程指征，这也是这类许多人用毒药疗程的主要促使。鉴于高血压和 IFG/IGT 的判别大为理性，这种较绝对的分类分析方法在预见必需反思。

性成熟高血压病患的青年人、多囊卵巢综合征青年人、其它 2 HG高血压的高危许多人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠亦同皮质醇以次疗程中都获益。

现阶段，高血压的发生和流行从仍未超出了霍乱的程度。GLP-1 小分子胺类除此以外在之外国家所被批文用于疗程高血压，以后也有更是多这层面的运用。GLP-1 小分子胺类现阶段的血糖和剂HG能否减低身型将断言其为高血压的终身疗程分析方法。这种疗程的潜在效用（长年身型减低、阻拦高血压和高血压肝硬化除此以外肾脏意外事件）需在大HG抗病毒中都大幅度解析。但哮喘一时期的许多人展示出显现出的效用有可能相当在晚期其组织烧伤从仍未的发展到经年累年末时显现显现出。

除此以外的一些研究成果声称，可以作为 1 HG高血压病患皮质醇岛以次疗程的来进行疗程大为减小病患低血糖操控。这种联合疗程在预见 50 年是否必须继续适用还将取决于在其它层面是否大为改进，如免疫疗程或闭环皮质醇岛以次给毒药的系统。

基于肠亦同皮质醇以次疗程的各种肾脏第一集的研究成果现阶段悄悄顺利完成。如果这些研究成果结果揭示有肾脏层面的获益，即使低血糖无法显着差别，基于肠亦同皮质醇以次的用毒药有可能在冠心病疗程中都运用普遍。然而，到现阶段为止已完成的肾脏第一集试验中仍未揭示显现出 DPP-4 用毒药有显着的脊柱人身安全关键作用，之外情况有可能是研究成果设计、病症选择和试验中持续短时间的局限性。长年疗程或 GLP-1 抗病毒是否也展示出如此从之前还尚不说明。

就此，脑退行性炎症预见有可能视为基于肠亦同皮质醇以次疗程的一个止痛。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他脑退行性哮喘的动可作模HG中都表征和功能给与大为减小。除此以外，也有刊文帕金森氏症病病患的记忆和运动障碍也大为大为减小，从而提醒基于肠亦同皮质醇以次治疗在这一应用的疗程商业价值。

如何大幅提高肠亦同皮质醇以次应用今后的研究成果？

自 GLP-1 首次确认为皮质醇岛以次亦同泌剂已无论如何 30 年。许多生理学的认识和疗程分析方法来自于一些典范研究成果。然而，有关 GLP-1 普遍的生可作学畸变中都许多疑问将在预见给与正确性。预见 50 年，我们希望见到更是多基于 GLP-1 及涉及小分子特点的疗程分析方法，随着止痛的范裹缩小而不再大部分限于降糖疗程，根据病患的必需选择最佳的疗程分析方法。无论如何从仍未显现显现出了许多令人惊叹的结果，预见一些意料之外的注意到有可能更是加增进该应用的大幅度的发展。

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总编： 杨茜